Реактивы Гриньяра — магнийорганические соединения, содержащие ковалентную связь C-Mg. Чаще всего их получают из органилгалогенидов вида R-X, где X = Cl, Br, I и магния в безводной среде.

Об истории реактивов Гриньяра см. Магнийорганические соединения.

Получение

Для получения реактивов Гриньяра используют безводную среду, чаще всего — диэтиловый эфир (Et₂O) или тетрагидрофуран (ТГФ, THF) — циклический простой эфир. В выбранном растворителе растворяют органилгалогенид — органическое производное, содержащее группу C-X, где X = Cl, Br, I, а C — атом углерода в sp-, sp²— или sp³-гибридизации. Далее в раствор добавляют порошок магния, происходит окислительное присоединение (см. Реакции кросс-сочетания), и магний как бы «встраивается» в связь R-X:

Часто для инициирования данной реакции в раствор добавляют немного иода или 1,2-дибромэтана, которые, легко взаимодействуя с магнием, активируют его поверхность. Также применяют эффективный способ активации магния ультразвуком.

Важно отметить, что в растворе существуют две магнийорганических формы (моноалкилмагнийгалогенидная — сам реактив Гриньяра — и диалкилмагниевая), между которыми устанавливается равновесие Шленка:

Его можно практически полностью сместить вправо, если добавить в раствор диоксан — координационно активный органический растворитель, связывающий галогенид магния в комплекс.

Стоит отметить, что положение равновесия зависит от растворителя и условий. Соответственно, растворитель способен регулировать реакционную способность РГ, так как, например, диалкилмагний гораздо более реакционноспособен, чем соответствующий алкилмагнийгалогенид.

В эфирном растворе реактивы Гриньяра существуют в виде тетраэдрического комплекса с двумя молекулами растворителя:

Для получения реактива Гриньяра нельзя использовать органические галогенпроизводные, которые содержат сложноэфирные, нитрильные, карбонильные и др. группы, так как (см. свойства реактивов Гриньяра далее) в таком случае происходит беспорядочное взаимодействие получающихся фрагментов R-MgX с такими электрофильными группами и реакционная смесь засоряется ненужными продуктами реакции.

Свойства и применение

Главной особенностью металлоорганических соединений в принципе, а реактивов Гриньяра в частности, является тот факт, что связь углерод-металл —сильнополярная, и большая часть электронной плотности находится именно на атоме углерода, что делает его сильным нуклеофилом. Данный атом углерода принято называть карбанионным синтоном (синтоном карбаниона), то есть частицей, проявляющей свойства карбаниона, однако являющейся её более стабилизированным аналогом.

Благодаря этому реактивы Гриньяра — в первую очередь сильные C-нуклеофилы, что находит применение при создании новых связей C-C посредством атаки на электрофилы по механизмам S_N2 (нуклеофильное замещение) и AdN (нуклеофильное присоединение).

Однако не стоит забывать, что формально реактив Гриньяра — это соль очень слабой кислоты — углеводорода, поэтому реактивы Гриньяра являются сильными основаниями и вступают во многие кислотно-основные реакции.

Кислотно-основные реакции

В первую очередь данные реакции протекают между реактивами Гриньяра и кислотными группами в органических соединениях, такими как спиртовые группы, аминные и так далее:

Способность реактива Гриньяра (MeMgBr) депротонировать некоторые соединения с выделением метана послужило основой метода Чугаева-Церевитинова, ранее используемого для аналитического определения подвижного водорода в органических соединениях.

Ацетилен при действии реактива Гриньяра образует соль, причём полученное соединение называют реактивом Иоцича, которые могут быть использованы как аналоги реактивов Гриньяра в реакциях, разобранных далее в статье:

По такому же принципу реактивы Гриньяра нацело гидролизуются:

И окисляются кислородом воздуха, а также серой:

Карбоновые кислоты

Карбоксильная группа -COOH является достаточно кислотной группой, что обеспечивает её первичную реакцию с реактивом Гриньяра по кислотно-основному типу:

Однако дальнейшая реакция не протекает из-за слишком слабой электрофильности атома углерода карбоксильной группы, поэтому процесс останавливается на магниевой соли карбоновой кислоты. Важно отметить, что существуют случаи, когда дальнейшее присоединение по типу AdN возможно, но это требует специфического заместителя R-: например, гетероцикла, способного хелатно стабилизировать переходное состояние в реакции типа AdN по аналогии с амидами Вайнреба.

Другие исключения: муравьиная кислота и формиаты, к которым реактивы Гриньяра присоединяются до альдегидов (см. далее).

Кетоны

Кетоны являются гораздо более сильными электрофилами для реакций типа AdN (нуклеофильное присоединение), и вместе с этим не обладают такой большой кислотностью, как карбоновые кислоты. Поэтому становится возможной реакция по типу AdN:

Так как в RMgBr на концевом атоме углерода в заместителе R- сосредоточен большой отрицательный заряд, он присоединяется к электрофильному атому углерода карбонильной группы, вместе с чем электронная плотность π-связи C=O переходит на атом кислорода и образуется соль — алкоголят (соль спирта).

При гидролизе такой соли образуется спирт:

Альдегиды

Альдегиды, как и кетоны, выступают в качестве электрофильной группы в реакции Гриньяра:

После гидролиза также получается спирт, однако он является (если R1 — не атом водорода) вторичным, а не третичным, как в прошлом случае.

Углекислый газ

Углекислый газ, как «карбодиальдегид» с электрофильным атомом углерода по центру, может присоединять к себе реактив Гриньяра:

В результате образуется магниевая соль карбоновой кислоты, полученной «сшиванием» фрагмента R с карбоксильной группой -COOH.

После гидролиза образуется соответствующая кислота:

Муравьиная кислота

Муравьиная кислота, одновременно проявляя свойства и альдегида, и карбоновой кислоты, может вступать в реакцию Гриньяра. Два эквивалента реактива Гриньяра образуют с муравьиной кислотой гем-диолят магния:

Далее гем-диолят промывают кислотой, чтобы образовались спиртовые группы. На этой стадии также удаляется весь оставшийся реактив Гриньяра (гидролизуется). В результате образуется гем-диол, который в кислой среде неустойчив и, отщепляя воду, превращается в альдегид:

Итого, при действии реактива Гриньяра заместитель R присоединяет альдегидную группу -CHO.

Помимо муравьиной кислоты, существуют и другие способы формилирования реактивов Гриньяра для получения альдегидов. Например, ДМФА присоединяет RMgX с образованием гемиаминаля (механизм аналогичен присоединению к сложным эфирам), который защищает альдегид от избытка RMgX и впоследствии гидролизуется в альдегид на стадии размыва (синтез альдегидов по Буво). Или, например, для предотвращения вторичной атаки, альдегидную группу можно вводить в виде ацеталя с помощью ортоформиата, который присоединяет RMgX в виде оксониевого катиона (реакция Бодру-Чичибабина).

Нитрилы

Присоединение реактива Гриньяра к нитрилам — путь продления цепи на кетонную (-COR’) группу. На первой стадии образуется иминиевая соль:

При её гидролизе азот в виде катиона аммония удаляется из органической молекулы, образуется кетон:

Сложные эфиры

Сложные эфиры, в отличие от карбоновых кислот, вступают в реакцию Гриньяра аналогично карбонильным соединениям за счёт большей электрофильности центрального атома C в сложноэфирной группе:

После реакции образуется однозамещённый гем-диол, который (см. предыдущий пункт) превращается в кетон, отщепляя алкоголят магния — соль спирта R₂OMgBr:

Кетон вновь реагирует с реактивами Гриньяра, в результате получается большая смесь продуктов в зависимости от изначального соотношения сложного эфира и реактива Гриньяра. Именно поэтому сложные эфиры нельзя использовать в качестве растворителей для получения реактивов Гриньяра.

Галогенангидриды карбоновых кислот

Хлорангидриды и бромангидриды карбоновых кислот (-RCOCl, -RCOBr) гораздо более активные субстраты для атаки реактивом Гриньяра, нежели кетоны, поэтому при пониженной температуре возможно селективно получить кетон из галогенангидрида карбоновой кислоты. Однако в большинстве случаев (или при избытке реактива Гриньяра) происходит дальнейшее его присоединение к получающемуся кетону:

Диоксид серы

Аналогично диоксиду углерода (углекислому газу), диоксид серы может присоединять реактив Гриньяра на электрофильный центр — атом серы. В результате реакции происходит образование соли сульфиновой кислоты — тиоаналога (серного аналога) карбоновой кислоты:

Кислотный гидролиз приводит к самой сульфиновой кислоте:

Эпоксиды

Эпоксиды также являются электрофильными молекулами, поэтому могут присоединять реактивы Гриньяра, раскрывая малый цикл:

После гидролиза образуется спирт:

Реакции типа S_N2

Практически все рассмотренные выше реакции являлись реакциями типа AdN — нуклеофильное присоединение. Однако реактив Гриньяра также может реагировать и по S_N2-типу — нуклеофильного замещения, например, с аллильными субстратами:

Сообщение Реакция и реактивы Гриньяра появились сначала на ChemToday.

В рамках статьи рассмотрено две именных реакции, заключающие в себе такое превращение: по Прево и по Вудворду. Обе реакции представляют собой дигидроксилирование, однако в случае реакции Вудворда происходит син-дигидроксилирование, а в случае Прево — анти-дигидроксилирование.

Син-дигидроксилирование по Вудворду

Для того чтобы провести дигидроксилирование по Вудворду, к алкену (рассмотрен транс-алкен) добавляют иод I₂ и ацетат серебра CH₃COOAg в среде уксусной кислоты. На первой стадии молекула иода I-I гетеролитически распадается на катион I⁺, который входит в состав органической молекулы, и анион I^—, который выпадает в осадок с катионом серебра в виде нерастворимого AgI. В свою очередь, катион иода, присоединяясь к алкену, образует иодониевый катион:

Стереохимия соединения сохраняется при переходе от реагента (алкена) к данному продукту: один заместитель направлен перпендикулярно плоскости рисунка в одну сторону, а второй — в другую.

Однако, в растворе от изначального ацетата серебра остаётся ацетат-ион, который атакует по иодониевому катиону и раскрывает малый цикл:

Можно заметить, что в полученной молекуле присутствует как атакующая частица-нуклеофил (атом кислорода ацетатной группы), так и хорошая уходящая группа (нуклеофуг) — атом иода. Поэтому возможна реакция нуклеофильного замещения по механизму S_N2, которая идёт внутримолекулярно:

Полученное соединение имеет три резонансных формы, но из-за высокой электроотрицательности кислорода положительный заряд в основном находится на атоме углерода и соединение представляет собой карбокатион:

Однако карбокатионы в водной среде неустойчивы, и молекула воды присоединяется к нему, донируя электронную пару атома кислорода:

В результате присоединения получается циклический ацеталь. В кислой среде ацетали тоже неустойчивы и цикл раскрывается:

Дальше смесь обрабатывают раствором щелочи для гидролиза сложного эфира (ацетата):

В результате получается продукт дигидроксилирования алкена, то есть присоединения двух OH-групп к соседним атомам углерода, ранее связанных двойной связью C=C.

При этом произошло син-присоединение, что означает присоединение двух OH-групп «с одной стороны» к изначальной молекуле алкена.

Анти-дигидроксилирование по Прево

Для синтеза по Прево используют не водную среду, а неполярную органическую, часто — бензол. Вместо ацетата серебра берут соль с более стерически затруднённым анионом — бензоат серебра.

Синтез начинается аналогично: к алкену добавляется иод, но теперь уже вместе с бензоатом серебра. Образуется иодониевый катион, который раскрывается бензоат-анионом:

На стадии образования циклического сложного эфира, нужно обратить внимание на то, что в смеси нет воды, которая могла бы раскрыть цикл так же, как и в прошлом случае (в реакции Вудворда), поэтому становится возможна атака анионом бензоата — реакция нуклеофильного замещения S_N2:

На рисунке Bz- обозначает бензоил (PhCO-). Так как реакция атаки является нуклеофильным замещением, то она происходит с другой стороны относительно того атома, который замещается (в данном случае атом кислорода, левый на рисунке). Поэтому именно на этой стадии меняется стереохимия вещества.

Уже после всех этих стадий добавляют щёлочь для гидролиза сложных эфиров и образуется диол (можно заметить, что проведение данной реакции в этой среде приводит к образованию того же диола, что и эпоксидирование алкенов с последующим гидролизом).

Проекция Фишера выглядит следующим образом:

Здесь наглядно можно видеть, что прошёл процесс анти-присоединения (присоединения с разных сторон относительно изначальной двойной связи) гидроксигрупп и проекция Фишера говорит об эритро-конфигурации конечного продукта.

Любите химию!

Сообщение Дигидроксилирование по Прево и Вудворду появились сначала на ChemToday.

Реакция протекает в четыре стадии:

1. Металлирование арилалкилсульфона;
2. Добавление образующихся карбанионов к альдегиду или кетону;
3. O-ацилирование (или сульфонилирование) аддукта присоединения;
4. Восстановительное элиминирование предпоследнего промежуточного интермедиата β-ацилоксисульфона.

Хотя все стадии можно проводить в одном реакционном сосуде, на практике более высокий общий выход обычно получается, если предпоследнее промежуточное соединение изолированно перед стадией восстановительного элиминирования. Аддукт присоединения 3 обычно образуется как смесь всех возможных диастереоизомеров; однако это не имеет никакого значения, потому что стереохимия в соединении 3 или 4, теряется на этапе восстановительного элиминирования. Отличительной чертой олефинирования по Джулия—Литгоу является его высокая транс-стереоселективность, являющаяся частью различных радикальных механизмов, которые действуют на последней стадии.

Наиболее распространенным вариантом олефинирования Джулия остается тот, который был предложен Коциенским и Литгоу, включающий в себя добавление литированных фенилсульфонов к карбонильному компоненту с последующим бензоилированием и затем восстановительным элиминированием, опосредованным 6% амальгамой натрия в системе растворителей MeOH-THF с фосфатным буфером. Стадия ацилирования снижает вероятность повторного ретроприсоединения, которое может происходить во время восстановительного элиминирования, но иногда ее можно пропустить без ущерба для общего выхода:

Факторы, влияющие на эффективность реакции и стереоселективность

Успешный результат олефинирования по Джулия—Литгоу зависит от правильной работы каждой из четырех стадий. Проблемы на стадии ацилирования возникают редко; однако природа компонентов, которые должны быть связаны, и используемые условия реакции являются решающими факторами, определяющими эффективность всех других стадий и ожидаемой степени стереоселективности и конечного выхода.

• Сульфоновое металлирование и присоединение к альдегидам и кетонам

α-протоны алкилфенилсульфонов имеют кислотность, сравнимую с кислотностью сложных эфиров (pK ~ 30 в DMSO), и депротонирование может быть достигнуто с помощью n-BuLi в растворителе THF при низкой температуре. В качестве альтернативы, если сульфон содержит электрофильные центры, которые могут быть атакованы алкиллитиевым реагентом, можно использовать ненуклеофильное основание, такое как LDA (диизопропиламид лития). Литированные первичные алкилфенилсульфоны имеют хорошую нуклеофильность и обычно добавляются к альдегидам для получения ожидаемых промежуточных β-алкоксисульфонов с превосходным выходом; однако их внутренняя основность может вызвать проблемы с легко поддающимися енолизации альдегидами. Однако превращение лития в менее основное металлоорганическое производное решает эту проблему.

Например, литий производное сульфона 8 не смогло присоединиться к α-окси альдегиду 12 во всех исследованных условиях, но трансметаллирование в реактив Гриньяра 10 или трифторборатный комплекс 11 привело к желаемому аддукту присоединения 13 (Рисунок 3). Последующее восстановительное элиминирование (без ацилирования спирта) дало E-алкен 14, с общим выходом более 80%.

В случае же тризамещённых олефинов обязательно использовать либо вторичный алкилметаллированный сульфон, либо кетон. Оба класса соелинений имеют проблемы, которые могут привести к низкому выходу. Добавление первичных алкилметаллированных сульфонов к кетонам нежелательно в виду восстановления аддуктов β-алкоксисульфона в исходные продукты. И наоборот, перенос протонов может доминировать в попытках добавления стерически затрудненных (и более простых) вторичных алкильных металолитных сульфонов к енолизируемым альдегидам. В свою очередь, использование DME в качестве растворителя уменьшает степень енолизации. Другой же метод заключается в улавливании in situ промежуточного β-алкоксисульфона при низкой температуре BzCl или TMSCl. Использование BzCl в сочетании с SmI₂ обеспечивает синтез тризамещённых олефинов с высоким выходом, но и с низкой стереоселективностью:

• Правила восстановительного элиминирования и влияние разветвления цепи на транс-селективность

Заметное улучшение транс-селективности отмечается для образования 1,2-дизамещенных алкенов путем восстановительного элиминирования β-ацилоксисульфонов, когда элементы разветвления цепи вводятся в заместители, которые будут «прикрывать» новую двойную связь. (Рисунок 5).

Механизм, объясняющий это поведение (обнаружен как для несопряженных, так и для сопряженных алкеновых продуктов), а также тот факт, что соотношение E:Z конечного продукта не зависит от диастереомерного состава исходного β-ацилоксисульфона, был сформулирован Коциенским и Литгоу (Путь А, Рисунок 6). Внедрение одного электрона в фенилсульфон с последующей потерей сульфината, как предполагается, приводит к радикальному промежуточному соединению, которое конформационно изменяется перед добавлением второго электрона и отщеплением кислородного нуклеофуга от зарождающегося карбаниона. Более поздние исследования поставили под сомнение достоверность этого механизма восстановления, опосредованного Na(Hg), но подтвердили его вероятную применимость в реакциях с использованием Sml₂ в качестве альтернативного источника электронов. Кек выдвинул вторую механистическую гипотезу, чтобы лучше объяснить восстановление Na(Hg) (Путь B), а Марко позже предложил еще одну отличную возможность, которая потенциально применима к восстановлению вне β-бензоилоксисульфонов (Путь C).

Примеры реакций

• Use of Samarium Diiodide as an Alternative to Sodium/Mercury Amalgam in the Julia-Lythgoe Olefination

• Sulfoxides in Julia−Lythgoe Olefination:  Efficient and Stereoselective Preparation of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Olefins

Если вы заинтересовались этой реакцией, то можете почитать Comprehensive Organic Synthesis за авторством Paul Knochel и Gary A Molander.

Любите химию!

Сообщение Олефинирование по Джулия-Литгоу появились сначала на ChemToday.

Реакция протекает с нециклическими (не содержащими цикла, в составе которого есть кетонная группа, как, например, в циклогексаноне) кетонами, содержащими α,β- и α’,β’-двойные связи, то есть дивинилкетонами, например, следующими:

Реакция перегруппировки Назарова протекает под действием сильной кислоты Льюиса или Бренстеда (например, H⁺, AlCl₃, FeCl₃, BF₃*Et₂O и так далее), способной присоединиться к кетону по донорно-акцепторной связи. Итак, внимательно смотрим за стрелочками:

В результате протонирования кетона образуется 4n-сопряжённая π-система, которая может испытывать конротационное замыкание цикла (подробнее об электроциклических реакциях тут):

В результате образуется производное циклопентенона (циклического кетона с пятичленным циклом из атомов углерода с одной двойной связью, сопряжённой со связью C=O). Однако какая региохимия у этой реакции?

Региохимия перегруппировки

Очевидно, что если с одной стороны двойная связь будет более устойчива (то есть сопряжена, например), то этот продукт и будет доминирующим. Приведём следующий пример, где образующаяся двойная связь сопряжена с фенильной группой (Ph-):

Кремний-направленные реакции. Если в качестве одного из заместителей двойных связей есть силильные группы, то по механизму реакция пойдёт следующим образом:

Сообщение Циклизация по Назарову появились сначала на ChemToday.

Для проведения реакции Крапчо необходимо использовать 1,3-дикарбонильное соединение со сложноэфирной группой, которое мы вначале получим.

Получаем 1,3-дикарбонильное соединение

Для этого возьмем ацетоуксусный эфир, добавим основание (например, этилат натрия в этиловом спирте: EtONa/EtOH, где Et- = C₂H₅-) и субстрат для S_N2-реакции. В результате получится 1,3-дикарбонильное соединение:

По существу дела вышеописанной реакцией мы добавили заместитель к 1,3-дикарбонильному соединению, которым «расширили» изначальную молекулу.

Реакция Крапчо

Дальше проведём саму реакцию Крапчо: добавим к полученному соединению соль (хлорид или цианид), диметилсульфоксид (ДМСО) и погреем.

Произойдёт следующая реакция. Анион соли (обычно — цианид или хлорид) атакует по этильному атому углерода (имеет место реакция замещения на углероде этильной группы. Так как реакция имеет тип S_N2, для лучшего её прохождения можно брать не этиловые, а метиловые эфиры (-COOCH₃) как менее стерически затруднённые) и происходит образование карбоксилат-иона и цианоэтан (продукт замещения в S_N2-реакции):

После этого происходит обратная атака карбоксилат-аниона с образованием углекислого газа CO₂ и енолята изначального кетона:

Далее, енолят протонируется водой и превращается в карбонильное соединение — кетон (см. кето-енольная таутомерия):

На этом реакция Крапчо окончена: в результате из 1,3-дикарбонильного соединения получается кетон с отщеплением сложноэфирной группировки.

Научная статья А. Крапчо о данной реакции и её открытие (doi): https://doi.org/10.1021%2Fjo00395a032

Сообщение Реакция Крапчо появились сначала на ChemToday.